新型冠状病毒疫苗到底还有多远?

真正实现疫苗问世、商业化量产,所需要的时间窗口远比疫情扑灭更久。疫苗会有,但绝不会短期内出现,隔离仍是目前最有效的方法。

1月28日下午,国家卫健委高级别专家组组长、中国工程院院士钟南山在接受新华视点采访时表示:“疫情什么时候达到高峰,很难绝对地估计。不过我想应该在一周或者十天左右达到高峰,不会大规模地增加了。”

他也同时指出:目前针对新型冠状病毒感染肺炎尚未有一个完全有针对性的药物。

事实上,在1月24日,浙江疾控中心生物安全三级实验室成功分离到滴度高的新型冠状病毒毒株,让不少人看到了新型冠状病毒疫苗和治疗性药物出现的“曙光”。随后广东省疾控中心也分离出了毒株。这些研究都有利于后续相关疫苗的研制、抗病毒药物的筛选以及快速检测试剂的研发。

但是,目前我们距离有效应对新型冠状病毒的疫苗上市还很遥远。

现在对抗新型冠状病毒,最有力的武器仍然是广大战斗在一线的医护人员的经验和献身精神,以及我们主动隔离切断传播的行为。

疫苗会有,但绝不会短期内出现

1月26日,中国疾控中心主任高福在新闻发布会上回应记者相关提问时,保证新型冠状病毒感染的肺炎疫苗研发肯定会成功,但疫苗研发是有规律的,需要先用动物做试验,再做人体临床试验,每一步都需要时间。

1月28日晚央视《新闻1+1》节目上,李兰娟院士表示,研制出新型冠状病毒疫苗至少需要一个多月。而业内人士向21新健康记者表示,李院士所指的只是指科研层面上进入动物实验成功的阶段,真正实现疫苗问世、商业化量产,所需要的时间窗口远比疫情扑灭更久。

抗病毒药物或疫苗研究与其他疾病药物开发一样,需要长时间、高投入,也面临各种各样预料得到和预料不到的技术障碍。正如SARS已经过去17年,但我们尚未发现可靠的治疗性药物或有预防价值的药物或疫苗,但这也不能阻止其成为各国科学家竞相争夺的“明珠。”

此前,俄罗斯和美国都宣布开展新型冠状病毒疫苗的研发工作。

俄罗斯《消息报》22日称,俄卫生部战略规划中心表示已经开始研制针对新型冠状病毒的俄罗斯疫苗工作,实验样品研发需要3个月,疫苗整个研发周期可能至少需要6个月,而且需要大量资金。俄科学家称,这将是俄卫生部门的一个优先项目,因为该病毒的未来状况还无法预测。

美国国家卫生研究院(NIH)下属过敏与传染病研究院也表示,会开始研发针对新型冠状病毒的疫苗。美国有线电视新闻网(CNN)表示,实验室可能在几个月后展开第一阶段临床实验,一年后才能获得疫苗。

由于此次新型冠状病毒与SARS病毒有一定相似性,有专家称,新型冠状病毒的疫苗研制工作也可以借鉴SARS病毒疫苗研究的经验。2003年非典爆发后,美国科学家花了约20个月才得到非典病毒的基因组序列。而此次新型肺炎爆发一个月左右,中国已经联合他国科学家完成了对新型冠状病毒的测序,并且成功分离出了高滴度的病毒毒株,对于后续防控工作有重要意义。

尽管对比17年前,我们在生物科技领域已经有了一定的长足的进步,但疫苗研发上漫长的临床试验以及量产之困,依然是横亘在面前的难题。

疫苗研发难在哪儿?临床试验漫长、量产也难

疫苗在实验室研发阶段,需进行毒株筛选、必要的毒株减毒、毒株对培育细胞基质适应及传代过程中的稳定性研究,并探索工艺的质量稳定性、建立动物模型等诸多步骤。而分离病毒毒株,仍处于此过程中相当早的阶段。

疫苗开发首先要确认疫苗的靶点,选择抗原。如果是传统的灭活疫苗,需要在足够安全级别的实验室来做病毒培养、灭活;如果是基因工程疫苗,则有两大类:1、病毒载体疫苗,用病毒载体来递送抗原;2、核酸疫苗,通过信使RNA或DNA来让宿主表达抗原。

无论是灭活疫苗还是基因工程疫苗,首先都要在实验室验证疫苗的有效性。可以同时进行动物安全性评价,确认抗原可能的毒性。长毒研究至少要几个月时间。

即使实验室能在短时间内完成新型冠状病毒疫苗的研发,也并不意味着有效疫苗马上就能投入使用,在这之前,还有相当漫长的临床试验期。最理想的状态,是一旦确定动物评价有效,GMP材料也完成,那么马上就可以启动临床实验了。但是,临床材料生产和疫苗的有效性和安全性评价都是疫苗开发的瓶颈。

此外,实验室阶段的疫苗产量有限,想要真正实现量产仍需要攻克很多难关。

为了检测疫苗的安全性和有效性,需要对实验室研发的疫苗进行人体临床试验。该临床试验一般分为I、II、III期三个研究阶段,整体完成一般需要5-10年。

I期临床试验出于初步考察人体安全性的目标,一般需要几十至百位受试者。II期主要是进行疫苗剂量的探索研究,以及初步的有效性评价和考察进一步扩大人群后的安全性,一般需要几百到上千位受试者。III期是为了全面评价疫苗的有效性和安全性,需要为数千到几万例的受试者。

对于突发流行病言,相应疫苗进入到II、III期临床试验时,疫情可能已经得到相当程度的控制,要获得大量受试者有难度。这也是SARS疫苗上市面临的一大难题。

2003年6月24日,世卫组织将中国大陆从疫区中除名。而直到2004年12月,我国自主研发的SARS疫苗I期临床试验才完成。这也就意味着,SARS疫苗要完成最后的III期试验,必须有一个流行季节的过程,也就是非典疫情的再度爆发,而这显然是所有人都不愿意看到的情况。目前,如果SARS再度爆发,疫苗可能在4-5年内面市,如果不再爆发,疫苗则会一直搁置起来,作为应急储备。

同时,流行病毒还有着一定的变异可能,而应对变异病毒,原先研发的疫苗是否依然有效和安全,是个未知数。

此外,疫苗即使获准进入市场,也并不意味着其就万无一失,一些潜在问题可能在疫苗使用一段时间后才会显现。

此前有业内人士指出:“现在这个新病毒能在哪些动物中传播都不清楚,动物模型也就无从谈起。这个病毒虽然结构简单,但具有高度多样性,变异也较快。即使找到关键抗原、能够产生中和抗体,是否真能抵御感染也还需要临床研究。以前曾发现儿童使用能产生中和抗体的RSV病毒疫苗,感染后反而病症更严重,因为某些T细胞也被疫苗激活,从而令患者对病毒更加敏感。针对SARS和另一个叫作FIPV病毒的疫苗也在动物实验或临床试验时出现类似情况。”

华东某疫苗研发人士也指出:“对于疫苗研发来说,即使是在国家在临床试验上开通绿色通道的情况下,仍需要面临量产的挑战。目前最常见的疫苗制备方法,第一步就是设计毒株,就是广东疾控中心现在做的事情,但确定表达系之后进行动物试验,即使火速进入临床三期,能否供给到上万人试验需要的培养罐都是难题。”

治疗性药物也很难

治疗性药物的开发同样面临很多技术难题。在制药研发届,90%以上进入临床的药物都以失败告终,抗病毒药物成功率并不比其他药物更高。虽然病毒结构简单、繁殖过程相对清楚,但找到高活性、高选择性的抑制剂也需要有人提供大规模化合物库、有人建立整个筛选优化平台,这都不是一年半载能完成的事情。

有了化合物库,也不一定能筛到优质先导物,SARS几个主要靶点的配体现在还都在uM水平(需要提高上百倍活性)。想建立优化平台也不是马上就能找到,HCV的药物研发出现突破,是依赖一个叫做复制子测试的发明。即使有了靠谱的临床候选药物,在现在如此紧张的环境下设计临床试验、招募合适患者也是个现实问题。每年出现一次的流感病毒也令很多人死亡,但目前几个药物的效果都非常一般。并非制药界不想找到更好的药物,而是现在的技术就这个水平。

还有一个重要因素,是需要考虑研发的经济因素。

整个制药界对传染病药物、尤其这种突发传染病药物开发的忽视,是因为市场需求难以预测,导致厂家不愿投入。

虽然消费多少蝙蝠、冠状病毒才会传染到人难以预测,但药物的专利时间是非常明确的,厂家不会让专利在没有患者的时间里虚度光阴。专利有限保护期决定了药物要为一个已经存在的市场服务,而不是一个不知什么时候才会出现的市场,尽管存在一个喜欢吃野生动物的奇怪人群。

不过也有研发人员指出,此次新冠事件也提醒了我们加强本国新药研发能力的重要性,如果这种疾病每十几年在美国出现一次,或许新药产出速度会快一点。要应对自己国家特有的疾病,就不能依赖于只盯着美国市场的跨国制药企业,提升自主药物研发能力迫在眉睫。

有效药物和新型冠状病毒疫苗的上市,离我们依然相当遥远。我们对于新型冠状病毒的防治依然不能松懈,要做好个人防护工作,切断传播途径,增强个人体质,养成良好的饮食习惯。

(来源:21世纪经济报道)